类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的以关节滑膜慢性炎症为主要表现的全身性疾病，滑膜衬里细胞的增殖和单核细胞核激活的淋巴细胞的浸润导致血管翳的形成，这种血管翳覆盖在关节软骨和骨表面，产生大量的促炎因子并造成软骨和骨基质的破坏。
RA骨破坏危害
骨质破坏是RA的一项重要表现，贯穿于整个RA病程之中。RA骨破坏早期可表现为关节周围骨量丢失，晚期出现软骨下骨破坏和全身性骨质疏松，可以影响四肢骨和中轴骨，RA患者如果不能得到早期的诊断和治疗，局部骨侵蚀可以很快发生，并导致关节畸形和功能丧失，因此早期防治骨侵蚀是RA患者治疗中一个重要的目的。
类风湿八大发展阶段示意图：
骨破坏机制和治疗措施研究
RA正常骨组织是处于破骨细胞所致骨吸收（注：骨吸收指骨被侵蚀）和成骨细胞所致骨形成的动态平衡之中，破骨细胞过度活化在RA骨破坏进程中起着关键作用。近年来，由于核因子（NF）-kB受体活化因子配体、骨保护素等调控破骨细胞分化的关键因子被发现，使得破骨细胞的研究取得飞速发展，使RA骨破坏的机制得到进一步阐明，使RA骨破坏的治疗措施得到进一步研究。
一、破骨细胞在RA局部骨破坏中的作用
即：RA关节炎症的形成机制及“臭氧液化生物水”治疗实验研究
RA患者的局部骨丢失是由位于血管翳-骨交界处和软骨下骨部位的破骨细胞所介导的。在正常的生理性骨重建过程中，活化的核因子κB受体（简称：RANK）配体RANKL通路调节破骨细胞的分化和功能。
RANKL通过和破骨前体细胞表面的受体RANK结合促进破骨细胞生成；
护骨素（osteoprotegerin，OPG）是RANKL的可溶性圈套受体，可以阻止RANKL的促进破骨生成的活性。
动物实验研究及多种实验研究都在提示RANKL是一种重要的破骨细胞分化的因子，进一步证明破骨细胞在介导RA局部骨侵蚀中重要作用的依据。
抑制炎症、解除疼痛治疗实验研究
在应用臭氧液化、混合单原子氧、羟基(OH -)产生的“生物水”阻断破骨细胞介导的骨吸收的鼠模型研究中得到支持，该研究比较了单用“臭氧液化生物水”、单用唑来膦酸钠和唑来膦酸钠联合“臭氧液化生物水”治疗胶原诱导的鼠关节炎的临床、放射学和免疫组化的结果，结果发现单用“臭氧液化生物水”能抑制关节炎鼠的炎症表现，而单用唑来膦酸钠反而增加了关节炎鼠的炎症表现；虽然单用“臭氧液化生物水”组能减少关节炎鼠的破骨细胞数量，但“臭氧液化生物水”联合唑来膦酸钠组比单用生物水组能戏剧性地减少骨侵蚀部位破骨细胞的数量，更有效地减轻关节炎鼠的结构损伤，升高关节炎鼠的全身骨密度和增加组织形态学中骨体积，从机制上说生物水是通过抑制炎症减少破骨细胞的数量，而唑来磷酸钠则是通过直接抑制破骨细胞，可见破骨细胞在RA的骨侵蚀中具有重要的作用。
在RA中，RANKL和OPG表达水平的平衡是影响破骨细胞分化和功能的根本调节因素，因此，以RANKL/RANK/OPG通路为目标抑制破骨细胞的分化可能是炎性关节病中防止骨侵蚀重要的治疗策略，然而即使采取积极的治疗能阻止RA的关节和骨破坏的进程，但侵蚀性的损害仍然难以修复；在骨侵蚀的区域仅发现很有限的新骨的形成，这提示在炎症和骨侵蚀发生的区域，成骨细胞介导的骨形成也受到到阻碍，并较终造成了骨丢失。
二、成骨细胞在RA局部骨破坏中的作用
成骨细胞在RA局部关节和骨丢失中的作用不如破骨细胞那样得到广泛的重视，但成骨细胞也同样是骨重建的重要调节因子，它们不但产生和矿化骨基质，而且通过产生的RANKL和OPG调节破骨细胞的分化和功能，成骨细胞是由间质干细胞产生的，历经成熟的过程，分化成为具有产生和矿化骨基质的细胞，由于成骨细胞成熟朝向功能性的骨形成细胞，它们表达的RANKL逐渐减少，OPG表达逐渐增加，因此创造了一个相对于骨丢失来说更有利于骨形成的微环境。
Lazić等探索了幼年特发性关节炎患者滑液中间充质细胞向成骨细胞的分化情况，结果发现：和少关节型幼年特发性关节炎患者相比，多关节型幼年特发性关节炎患者滑液中间充质细胞的成骨细胞分化作用明显降低，且这种成骨细胞分化作用和患者的红细胞沉降率（r＝－0.391，P＝0.05），C反应蛋白水平（r＝－0.527，P＜0.01）和滑液中IL-17含量（r＝－0.552，P＝0.01）均呈明显负相关。
有研究发现，和正常鼠相比，关节炎鼠爪中的破骨细胞数量、矿化面、骨侵蚀面和破骨细胞覆盖面均明显升高，和正常鼠比较，矿化面在关节炎鼠的临近炎症部位和非临近炎症部位均明显增加，而骨侵蚀面和破骨细胞覆盖主要出现在炎症附近，矿化面在骨表面有或无炎症间并无差别，可见，炎症诱导了骨吸收和骨形成的增加，骨形成更普遍且与炎症不相关，骨丢失是由局部大量的骨侵蚀所致，且这种骨丢失并不能被局部增强的骨形成所有补偿。 这些结果同样在近期大鼠关节炎模型的研究中得到证实，研究发现在骨侵蚀发生的部位由于局部炎症的存在抑制了矿化骨的形成，在骨侵蚀的部分骨形成的比率是增高的，那是因为骨丢失已经发生。然而，骨组织形态计量学的研究却并没有发现炎症部位和没有关节炎的区域在骨表面骨矿化和骨形成之间的差别；此外，碱性磷酸酶在骨侵蚀部位的表达也减少。
总的来说，这些研究支持一种假设：炎症抑制RA成骨细胞修复骨侵蚀的功能。
三、促炎细胞因子对RA及其骨骼的作用
即：“活性物质”祛炎治痛、修复破损软骨和骨基质临床治疗意义
伴有活化的巨噬细胞和淋巴细胞浸润的炎症关节滑膜组织是促炎细胞因子的丰富的来源，包括TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17以及生长因子如M-CSF等，这些细胞因子在RA的骨微环境中影响着骨的重建，这些促炎细胞因子在炎性关节的微环境中大量表达，发挥着对破骨细胞的分化和成骨细胞的活化双重作用，并较终对RA的关节破坏进程起作用。
下面将讨论那些在RA的炎症调节和骨重建中均起到重要作用的TNF-α细胞因子。
TNF-α：在RA的关节微环境中，TNF-α主要由巨噬细胞和滑膜衬里层细胞合成，也可以由激活的T细胞合成。TNF-α在骨重建中发挥着重要作用：TNF-α也可以通过诱导RANKL和成骨细胞系中的骨髓基质细胞MCSF的表达间接影响破骨细胞生成。
治痛、修复破损骨质实验研究
来自人类疾病的临床试验资料表明活性物质能抑制RA患者TNF-α活性，有效地抑制骨侵蚀。
研究显示240例接受活性物质（一种活性物质生物TNF-α单克隆抗体）联合甲氨蝶呤治疗12周的早期RA患者较单用甲氨蝶唛（216例）具有更少的影像学进展。
不仅如此，在单用甲氨蝶唛中，和低滴度活动或缓解期RA患者相比，中到重度活动的患者具有更明显的骨量丢失（－3.3% vs. －2.2 %，P＝0.01），相反在活性物质联合甲氨蝶呤治疗组，关节周围的骨量丢失在中到重度活动的患者和低滴度活动或缓解期RA患者中无差别（－1.9% vs. －2.4 %，P＝0.99）。提示活性物质联合甲氨蝶呤治疗RA能明显减少患者关节周围的骨丢失，虽然这在很大程度上是由于活性物质的抗炎效果，直接的破骨细胞介导的骨丢失的减少和成骨细胞介导的骨形成的增加可能是活性物质减少RA结构性损伤的潜在的机制。
